公開征求溶液型滴眼劑仿制藥藥學研究技術指導原則《征求意見稿》
一、概述
眼用制劑系指直接用于眼部發揮治療作用的無菌制劑。
眼用制劑可分為眼用液體制劑(滴眼劑（溶液、混懸液或乳狀液）、洗眼劑、眼內注射溶液)、眼用半固體制劑(眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑)、眼用固體制劑(眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑)等。
本指導原則適用于溶液型滴眼劑。
本指導原則結合溶液型滴眼劑仿制藥的制劑特點，提出仿制藥開發過程中藥學研究的技術要求，旨在為該類仿制藥的研發提供技術指導。涉及的一般性問題可參照已發布的相關指導原則執行。
本指導原則的起草是基于對該類藥物的當前認知，隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本技術指南將不斷修訂并完善。
二、整體研究思路
申請人應全面了解已上市滴眼劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。
申請人應按照國家藥監局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》科學選擇參比制劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展仿制藥與參比制劑（RLD）的藥學對比研究工作。
三、處方工藝研究
（一）處方
規格：仿制藥的規格建議采用濃度結合裝量的表述方式，
對于單方制劑，示例如下：xx%（XXml：XXmg）；xx%（XXml： XXmg，按 CaHbNcOd計)；對于復方制劑，示例如下：XXml : 活性成分一 XXmg 與活性成分二 XXmg。仿制藥活性成分的 濃度應與參比制劑保持一致。
裝量：裝量原則上應與參比制劑保持一致。如不一致，應論述其合理性和必要性。
滴眼劑中輔料種類和用量通常應與參比制劑相同，輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的 95%~105%。申請人可以提交與參比制劑 pH 調節劑和滲透壓調節劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產品的質量屬性（如 pH 值、滲透壓摩爾濃度等物理化學特性）、安全性和有效性。對于其他輔料種類和用量與參比制劑不一致的情況，一般需進行相應的非臨床試驗和/或臨床試驗作為支持性依據。
多劑量滴眼劑一般應加適當抑菌劑，抑菌劑的用量應按照《中國藥典》四部通則 1121 抑菌效力檢查法進行篩選確定。處方的抑菌效力應符合中國藥典抑菌效力檢查法的規定， 并確保其可保障產品整個生命周期（包括使用期）的質量要求。
輔料的濃度或用量需符合相關輔料數據庫中眼用用途的限度要求，或提供充分依據。過量投料建議參考 ICHQ8 相關要求。
（二）生產工藝
1．工藝研究
滴眼劑為無菌制劑，常用生產工藝為無菌工藝，應參考國內外滅菌/無菌工藝相關指導原則進行研究和驗證。
按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。
根據生產工藝進行過濾器相容性研究。參考《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》，根據溶液的特點和生產工藝進行管路類（硅膠管）、密封件等直接接觸藥液器件的相容性研究。
2．工藝驗證
2.1 無菌工藝驗證
對于溶液型滴眼劑通常采用的無菌生產工藝，應至少進行并提交以下驗證報告：
l 除菌過濾系統驗證；
l 無菌工藝模擬試驗驗證；
l 包裝系統密封性驗證：對于采用吹灌封三合一技術生產的滴眼劑，應參考《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》提供驗證資料；對于采用多劑量密封包裝組件包裝的滴眼劑，應提供工藝過程中的密封性檢查方法，方法需經驗證。
l 直接接觸藥品的內包材的滅菌方法及滅菌驗證資料或供應商出具的相關證明資料。
l 保持時間（含化學和微生物）驗證。
如生產中部分工序采用了濕熱滅菌工藝，還至少進行并提交滅菌工藝驗證。
2.2 生產工藝驗證
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。
3．無菌/滅菌工藝控制
基于產品開發及驗證結果，確定無菌/滅菌工藝控制要求，
如除菌過濾參數（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間/次數、 濾器完整性測試等）、滅菌參數（溫度、時間）、生產關鍵步驟的時間或保持時間等。對除菌過濾前或滅菌前料液的微生物污染水平進行常規中控監測。
4．批量
注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》執行。
同時應提交代表性批次的批生產記錄及生產工藝信息表。
四、原輔包質量控制技術要求
（一）原料藥：
制劑生產商需結合原料藥的生產工藝，根據現有指導原則、相關文件和國內外藥典標準對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時修訂有關物質檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、微生物限度等檢查，并提供相關的驗證資料，以滿足滴眼劑工藝和質量的控制要求；對于高分子聚合物原料藥，需關注影響制劑性能的功能性相關指標，如：分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）；同時需關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。
制劑生產商需根據滴眼劑持續穩定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。
（二）輔料：
應根據眼用制劑質量要求，合理制定輔料的內控標準，關注關鍵輔料的質量特性對制劑關鍵質量屬性的影響。輔料的內控標準應不低于中國藥典要求。
（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器
應根據參比制劑所用包材和產品特點選擇合適的包裝材料。原則上，所選擇內包材在對產品的保護性、功能性方面，應不低于參比制劑所用包材。
滴眼劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監局頒布的包材標準，或USP、EP、JP 的要求。
可參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展藥液與包裝材料和容器的相容性研究。
根據加速試驗、長期試驗和包材相容性研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置（平放）等考察，以全面研究內容物與內塞等密封組件、標簽和/或油墨的相容性。
五、質量研究與控制技術要求
（一）建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。
（二）通常滴眼劑的質量屬性包括但不限于以下項目：
性狀、鑒別、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓摩爾濃度、pH值、黏度、相對密度、可見異物、有關物質（異構體）、元素雜質、無菌、含量測定、滴出量、裝量/裝量差異、緩沖容量等。
若制劑處方中添加了抑菌劑、抗氧劑等，需對抑菌劑含量、 抗氧劑含量進行定量檢查（包括整個貨架期）。
1.有關物質重點對制劑的降解產物進行研究，包括原料藥的降解產物或者原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需要在制劑中進行監測或說明。根據產品的特點，按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質檢查方法，并進行規范的方法學驗證。
結合相關技術指導原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息，制定合理的有關物質限度。
2.異構體
對于存在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產品特點和生產工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。
3.致突變雜質
根據相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷是否可能產生潛在的致突變雜質，必要時進行針對性的研究，根據研究結果按照相關技術指導原則進行控制。
4.元素雜質
根據 ICH Q3D 的規定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。
（三）所申請產品應與參比制劑進行全面的質量對比研究（包括 pH、滲透壓摩爾濃度、雜質譜、黏度、相對密度、滴出量、緩沖容量等），保證所申請產品與參比制劑質量一致。原則上應提供與多批次參比制劑的質量對比研究數據。
六、穩定性研究技術要求
滴眼劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。滴眼劑包裝容器一般為半滲透性容器，需參照“化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則”設計試驗條件（低濕條件），并增加對失水率的考察。應根據藥液與包裝系統（含標簽、油墨）的接觸情況，設置合理的穩定性考察樣品放置方式。對低溫下可能不穩定的滴眼劑建議進行低溫試驗和/或凍融試驗。依據參比制劑說明書進行使用中穩定性試驗，建議采用近效期樣品，如不能獲得近效期樣品的數據，應在所遞交的穩定性研究的最后一個時間點進行研究。
穩定性研究過程中，應考察在貯藏過程中易發生變化的，可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目。若滴眼劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還需考察上述輔料含量的變化情況。
仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。根據穩定性研究結果，參照參比制劑確定貯藏條件。
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