阿片類口服固體仿制藥防濫用藥學研究技術指導原則《征求意見稿》
一、概述
阿片類藥物是緩解中度至重度疼痛藥物的重要組成部分，然而此類藥物的濫用已在全球范圍內成為日益嚴重的公共衛生問題。藥物濫用是指蓄意、非醫療目的地使用（即使只有一次）具有依賴特性的藥物，以達到預期的精神或生理效果。阿片類口服固體藥物可能以多種方式被濫用，例如：粉碎或咀嚼后服用、粉碎后鼻吸、粉碎后抽吸、粉碎溶解后注射等。采用防濫用技術可以降低藥物濫用風險。
本指導原則適用于采用單獨或聯合使用物理/化學屏障、激動劑/拮抗劑組合和厭惡劑等防濫用技術的阿片類口服固體仿制藥。
對于參比制劑具有防濫用特性的，阿片類口服固體仿制藥的防濫用特性應不低于參比制劑；對于參比制劑無防濫用特性的，鼓勵申請人采用合理的防濫用技術研發阿片類口服固體制劑，也可以采用其他新的防濫用技術。防濫用特性是指即使不能完全避免濫用，但也顯示能夠有效地阻止濫用的性能。本指導原則參考相關監管機構發布的技術指導原則制定，為工業界研發和審評部門技術審評提供參考。
本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原 則中的相關內容將不斷完善與更新。
二、總體考慮
申請人作為申報仿制藥的責任主體，應充分調研參比制劑公開信息（如國外藥品監管機構審評文件、藥品說明書和或文獻資料），分析參比制劑的防濫用技術，確定說明書中 的防濫用途徑。
如參比制劑具有明確的防濫用特性，應對仿制藥與參比制劑的防濫用特性進行對比分析評估，仿制藥的防濫用特性應不低于參比制劑。申請人應基于產品防濫用特性，對比分析仿制藥與參比制劑的防濫用技術及關鍵輔料種類和用量。 建議申請人根據產品特點選擇合理的防濫用技術，仿制藥可采用與參比制劑不同的防濫用技術，但防濫用特性應不低于參比制劑。
阿片類口服固體仿制藥防濫用特性研究開始于產品的處方工藝開發階段，并持續貫穿于藥品生命周期。
具有防濫用特性的阿片類藥物屬于復雜仿制藥，本指導原則重點關注體外藥學研究與評價，如申請人在完成體外究后經自我評估，認為僅完成藥學研究尚不充分時，可與審評機構溝通，討論是否需進行體內研究。
三、常見的防濫用技術
（一）物理/化學屏障
物理屏障可以通過提高機械強度防止制劑被咀嚼、切割、粉碎或研磨等?；瘜W屏障可以防止用常見溶劑如水、模擬生物介質、適宜濃度的乙醇或其它有機溶劑提取阿片類藥物。物理和化學屏障可以限制機械破壞后藥物釋放或改變藥物物理形式，從而降低阿片類藥物被濫用。例如，采用聚氧乙烯輔料制成的熱熔擠出片劑，可使片劑不易粉碎，遇水或乙醇后可呈粘稠狀，難以提取注射。物理/化學屏障常用的輔料包括聚氧乙烯、交聯丙烯酸聚合物、卡波姆、黃原膠、疏水性蠟質材料等。
（二）激動劑/拮抗劑組合
通過加入阿片受體拮抗劑可以干擾、降低或消除濫用產生的欣快感，拮抗劑可被阻隔并且僅在制劑破壞后才被釋放。例如，含拮抗劑的制劑被完整吞服時，拮抗劑不發揮拮抗活性，但是在產品被粉碎后口服、鼻吸入或提取后注射時開始起作用。常用的拮抗劑包括鹽酸納洛酮、鹽酸納曲酮等。
（三）厭惡劑
厭惡劑可在制劑被破壞或超說明書允許劑量使用時，產生令人不愉快的作用。例如，防濫用制劑可在其被壓碎后鼻吸入時釋放刺激鼻粘膜作用的物質，以降低對濫用者的吸引力。常用的厭惡劑包括十二烷基硫酸鈉等。
（四）其他
以上兩種或多種技術的聯合使用，或者新技術新方法。
四、評價原則
具有防濫用特性，應參照以下基本原則對仿制藥與參比制劑進行防濫用特性對比評估。
（一）采用逐級研究的方法
建議申請人對仿制藥與參比制劑采用逐級遞進的方法進行對比研究，合理確定試驗數量。層級需考慮濫用者處理 阿片類藥物操作的相似性，模擬操作的難易性和復雜性，在處理操作的復雜性和難度逐步增加的條件下逐級評估防濫用特性。
（二）基于參比制劑防濫用特性進行評估
當評估仿制藥在不同濫用途徑的防濫用特性時，申請人需對參比制劑進行充分的研究，全面了解參比制劑的目標防濫用特性以及在各種潛在濫用途徑下的表現特征，選取合適的質量指標對比評估仿制藥與參比制劑的防濫用特性。例如，評估注射濫用途徑最有意義的質量指標是阿片類藥物的提取百分比。
（三）選擇有效的物理處理方法
在比較仿制藥與參比制劑防濫用特性之前，首先需結合產品防濫用特性選擇最有效的物理處理方法。本指導原則第五部分提供了用于評估阿片類藥物防濫用特性的常用物理處理方法，以及檢驗中如何選擇最有效的物理處理方法。
（四）選擇合理的體外對比研究樣品
建議至少選擇完整樣品和經過最有效物理處理的樣品。一般情況下，建議仿制藥與參比制劑各取 6 個劑量單位（例如，片或膠囊）進行可提取性與升華試驗對比研究。對于多規格仿制藥，原則上應對每個規格的仿制藥與相應規格的參比制劑進行對比研究。
（五）與參比制劑進行可提取性對比研究
建議通過提取試驗評估仿制藥與參比制劑抵抗外力破壞的能力，比較兩者的防濫用特性。本指導原則第五部分提供了提取試驗的一般建議。
五、防濫用特性評估
阿片類口服固體藥物潛在濫用途徑主要包括鼻吸、注射、抽吸和口服。對于參比制劑說明書中具有明確防濫用途徑的，申請人應評估仿制藥在目標濫用途徑下的防濫用特性，并與參比制劑進行對比研究，仿制藥的防濫用特性應不低于參比制劑；對于參比制劑說明書中未明確的防濫用途徑，申請人應對該濫用途徑進行評估，提供相關研究數據，可基于風險適當簡化該濫用途徑的對比研究。
（一）物理處理評估和可提取性評估
1. 物理處理評估
阿片類口服固體藥物可被物理處理的程度取決于多個因素，包括但不限于處理方式、時間以及可使用資源等。本指導原則提供了使用現有家用設備進行物理處理的一些常用方法，申請人也可以選擇其他合適的方法。通過物理處理研究，申請人可以了解制劑進行物理處理操作的難度、物理處理達到目的（如：破壞制劑完整性）的可能性及所產生顆粒大小及粒徑分布等信息。
切割：如果可以用小刀或剪刀等在室溫條件下將仿制藥與參比制劑在 5 分鐘內切割成≥10 小塊，則無需進行冷凍或加熱預處理操作；否則應增加恰當的預處理。
粉碎：如果采用家用粉碎機等可在室溫條件下將仿制藥與參比制劑在 5 分鐘內粉碎至小于 1mm 的顆粒>50%，則無需進行冷凍或加熱預處理操作；否則應增加恰當的預處理。
研磨：如果采用家用研磨機等可在室溫條件下將仿制藥與參比制劑在 5 分鐘內研磨至小于 1mm 的顆粒>50%，則無需進行冷凍或加熱預處理操作；否則應增加恰當的預處理。為選擇最有效的物理處理方法，可結合制劑處方工藝特點選擇相應的檢測指標。例如，設計為抗暴力破壞的片劑，檢測指標可以選擇切割、粉碎或研磨后顆粒的粒徑大小，通過粒度分布數據來證明所選擇物理處理方法的合理性。粒徑測定可以采用含標尺的照片、圖像分析技術、篩分法與激光衍射法等方法。同時，如果經過物理處理后的樣品在水中提取量增加，也可以進一步證明所選擇物理處理方法的有效性。
2. 可提取性評估
通過可提取性對比研究評估仿制藥與參比制劑抵抗外力破壞的能力，以評估兩者防濫用特性的可比性。試驗樣品應包括完整樣品和經過最有效物理處理的樣品，檢測指標為阿片類藥物的提取百分比，計算公式如下：阿片類藥物提取百分比=（提取溶劑中阿片類藥物濃度×提取溶劑體積/參比制劑標簽規格）×100%。如果參比制劑是激動劑/拮抗劑組合產品，還應測定激動劑提取百分比與拮抗劑提取百分比的比值。
建議采用逐級研究的方法在室溫（20℃至25℃）和高溫（溶劑沸騰溫度）條件下，采用不同層級中的所有溶劑對仿制藥和參比制劑進行提取試驗。隨研究逐級遞進，提取能力增強，申請人可根據制劑自身特點，按推薦的不同層級提取條件進行逐級提取試驗，也可結合制劑處方工藝特點選擇除推薦溶劑或組合溶劑外的其他溶劑，并提供選擇依據。
第 1 層級：室溫條件下在1級溶劑中提取完整樣品和經過物理處理的樣品
首先應確定在室溫條件下參比制劑最有效的物理處理方法。取 1 級溶劑水 240ml 提取 30 分鐘，如果參比制劑完整樣品或經過物理處理的樣品中阿片類藥物提取百分比平均值≥50%，則認為參比制劑在這一層級測試中無防濫用特性，無需對仿制藥和參比制劑進行對比研究；反之，若經過物理處理的參比制劑中阿片類藥物提取百分比平均值<50%，則應對仿制藥和參比制劑的完整樣品和經過最有效物理處理的樣品，分別進行最大提取百分比對比。如果仿制藥最大提取百分比小于參比制劑最大提取百分比加10%，則應進行下一層級測試。例如，參比制劑最大提取百分比為 25%，則仿制藥的最大提取百分比應小于35%；反之，仿制藥未通過該層級測試。
第 2A 層級：室溫條件下在 2 級溶劑中提取完整樣品和經過物理處理的樣品
首先應確定室溫條件下參比制劑最有效的物理處理方法。取 2 級溶劑 240ml 提取 30 分鐘，若參比制劑完整樣品或經過物理處理的樣品在該層級任意一種溶劑中阿片類藥 物提取百分比平均值≥50%，則認為參比制劑在這一層級測試中無防濫用特性，無需對仿制藥和參比制劑進行對比研究；反之，若經過物理處理的參比制劑在該層級任意一種溶劑中 阿片類藥物提取百分比平均值均<50%，則應確定試驗條件（物理和預處理方法），使仿制藥完整樣品和經過物理處理的樣品，在所有 2 級溶劑中達到最大提取百分比。對仿制藥和參比制劑的完整樣品和經過最有效物理處理的樣品，分別進行最大提取百分比對比，如果在該層級所有溶劑中仿制藥最大提取百分比均小于參比制劑最大提取百分比加 10%，則應進行下一層級測試。
第 2B 層級：高溫條件下在 1 級溶劑中提取完整樣品和經過物理處理的樣品
采用與第1層級相同的操作步驟，在高溫條件下使用1級溶劑對仿制藥與參比制劑進行對比研究。
第 3A 層級：室溫條件下在 3 級溶劑中提取完整樣品和經過物理處理的樣品
采用與第2A層級相同的操作步驟，在室溫條件下使用3級溶劑對仿制藥與參比制劑進行對比研究。
第 3B 層級：高溫條件下在 2 級溶劑中提取完整樣品和經過物理處理的樣品
采用與第2A層級中相同的操作步驟，在高溫條件下使用2級溶劑對仿制藥與參比制劑進行對比研究。
（二）目標防濫用特性評估
1. 鼻吸
鼻吸途徑濫用通常是指對經過物理處理的阿片類口服固體藥物進行鼻吸。目前常見的可以減少鼻吸濫用的制劑技術主要包括：加入特定輔料增加制劑硬度以增加物理處理難度、延緩物理處理后阿片類藥物的釋放速率，或增加制劑尺 寸以增加物理處理后粉末的量，起到稀釋阿片類藥物的作用。
（1）藥學評估指標
結合鼻吸途徑給藥特點及常見制藥技術，鼻吸濫用途徑的藥學評估指標應包括可用于鼻吸顆粒的粒徑大小和重量。通常<500μm 的細顆粒質量百分比可在一定程度上反映鼻吸濫用生物利用度。
（2）評估要求
如果仿制藥和參比制劑經物理處理 5 分鐘內不能被粉碎成<500μm 的細顆粒，則可選擇更高強度的方法，例如經熱 預處理后壓碎、錘擊或粉碎，以生成<500μm 的顆粒。如果仿制藥中<500μm 的細顆粒質量百分比≤10%，說明仿制藥不適合鼻吸，無需對仿制藥和參比制劑進行對比研究；否則，應在相同操作條件下處理參比制劑，如果參比制劑中<500μm 的細顆粒質量百分比≤10%，說明參比制劑比仿制藥更能抵抗物理處理。如果仿制藥與參比制劑中<500μm 的細顆粒 質量百分比均>10%，通過體外研究說明參比制劑與仿制藥可 能存在鼻吸濫用風險。
如果參比制劑處方中含有厭惡劑，應評估仿制藥是否也可降低鼻吸濫用意愿。仿制藥厭惡劑種類應與參比制劑一致，且用量在 95%～105%范圍內。
2. 注射
注射途徑濫用通常是在室溫或高溫條件下，使用少量水或其他溶劑從完整樣品或經過物理處理后的樣品中提取阿 片類藥物后采用注射器進行注射。
（1）藥學評估指標
結合注射途徑給藥特點可知，評估注射濫用途徑防濫用特性首先應評估所采用的提取溶劑是否適用于人體注射或 濃縮后復溶，然后再測定可用于注射的阿片類藥物的量。該可用量由阿片類藥物在溶劑中的濃度（可提取性）和注射器中的吸入體積及注射器針頭中排出的體積（可注射性）確定。阿片類藥物可注射量百分比是評估注射濫用途徑的重要指標，計算公式如下：阿片類藥物可注射量百分比=（從注射器針頭中排出的阿片類藥物濃度×注射器針頭中排出的 藥液體積/參比制劑標簽規格）×100%。如果參比制劑是激動劑/拮抗劑組合產品，還應測定阿片類藥物可注射量百分比與拮抗劑可注射量百分比的比值。
（2）評估要求
在可提取性評估中，當參比制劑在 240ml 溶劑中提取 30分鐘，阿片類藥物的最大提取百分比≥50%，或者仿制藥通過所有層級大體積溶劑（240ml）可提取性研究時， 建議采用相應層級中所有溶劑的小體積溶劑（10ml）對仿制藥和參比制劑進行可注射性的對比研究。經過物理處理后，建議參照以下研究條件進行可注射性對比研究：該層級中溶劑 10ml，室溫或高溫，提取 5 至 60 分鐘，采用國內臨床使用 20G（8 號）或更細的針頭，如果該溶劑不適合注射或濃縮后復溶給藥，則無需再進一步對比研究。 通常建議仿制藥與參比制劑各取 1 個劑量單位（例如：片或膠囊）進行可注射性對比研究；如果該試驗無法準確表征參比制劑的可注射性，則應取多個劑量單位樣品進行試驗， 溶劑體積不變，但需證明所取樣品數量能夠區分仿制藥與參比制劑的可注射性。申請人應提供研究條件，包括提取時間、注射時間、針頭規格和顆粒是否過濾等研究信息。對比仿制藥和參比制劑完整樣品和經過物理處理后樣品的最大可注射量百分比，如果仿制藥低于參比制劑最大可注射量百分比，則證明仿制藥注射途徑防濫用特性不低于參比制劑。
3. 抽吸
抽吸途徑濫用是指將阿片類藥物加熱后，阿片類活性成分以鹽或游離堿形式升華后被抽吸。
（1）藥學評估指標
抽吸途徑濫用需評估阿片類藥物升華百分比（以下均指平均值），計算公式如下：阿片類藥物升華百分比=（升華量/參比制劑標簽規格）×100%，其中升華量是產品加熱后可用于抽吸的藥物量。如參比制劑為激動劑/拮抗劑組合產品，還應測定激動劑/拮抗劑升華百分比的比值。
（2）評估要求
建議申請人選擇家用研磨機等研磨設備對樣品進行物理處理。建議選擇在 200℃至 300℃范圍內三種不同的溫度對完整的和經過物理處理的仿制藥和參比制劑進行2至15分鐘升華試驗。建議申請人遵循基于逐級研究的評價原則，采用不同的方法制備抽吸樣品比較升華百分比。
第 1 層級：采用完整和經過物理處理的樣品直接升華
如果物理處理 5 分鐘后，仍無法將仿制藥或參比制劑粉碎至<1mm 的顆粒，可增加物理處理強度，如經熱處理后再粉碎。如果仿制藥的阿片類藥物升華百分比大于參比制劑的阿片類藥物升華百分比，則仿制藥的防濫用特性低于參比制劑；反之，如果仿制藥的阿片類藥物升華百分比不大于參比制劑的阿片類藥物升華百分比，且經檢測阿片類藥物不是鹽，則仿制藥的防濫用特性不低于參比制劑；如果經檢測阿片類 藥物成鹽，則應進行第 2 層級研究。
第 2 層級：從完整和經過物理處理的樣品中回收阿片類藥物游離堿的升華
使用家用小蘇打等堿性物質將成鹽阿片類藥物轉化為游離堿，通過升華試驗分別測定仿制藥和參比制劑中阿片類藥物的升華百分比。如果仿制藥的阿片類藥物升華百分比不大于參比制劑的阿片類藥物升華百分比，則仿制藥的防濫用特性不低于參比制劑。反之，仿制藥的防濫用特性低于參比制劑。
4. 口服
口服途徑濫用通常是通過物理處理（例如：切割、粉碎或研磨）或咀嚼破壞制劑的防濫用技術，導致口服濫用風險增加。對于參比制劑說明書中明確采用相關技術減少咀嚼等濫用的，或參比制劑個藥指南中明確需要進行咀嚼等藥代動力學研究的，建議申請人與審評機構溝通，討論相關要求。
六、參考文獻
1. 《麻醉藥品和精神藥品管理條例》（國務院令第442號）（2005年8月3日公布、2016年2月6日第二次修訂）
2. FDA. General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products. 2017
3. FDA. Abuse Deterrent Opioids Evaluation and Labeling. 2015