化藥口服固體制劑連續制造技術指導原則《征求意見稿》
一、概述
連續制造作為一種先進生產工藝，在生產過程中，輸入物料持續進料、持續轉化，同時伴隨輸出物料的持續產出。不同于傳統的批生產工藝，連續制造工藝具有生產步驟連續 無間歇、生產效率高、設備占地面積小、產品質量實時監控、生產批量易于調節等諸多特點，有助于改善并提高藥品質量。
為鼓勵創新和制藥現代化，助力ICH Q13指導原則在國內的實施，參考相關標準和指南，制定本指導原則，闡明了化藥口服固體制劑連續制造的基本考慮，為化藥口服固體制劑連續制造技術的研究和評價提供指導。
本指導原則適用于化藥口服固體制劑的連續制造。本指導原則所述的連續制造工藝通常適用于兩個或兩個以上固體單元操作直接相連組成的整合工藝。 本指導原則的起草是基于對該問題的當前認知，隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本指導原則將不斷修訂并完善。
二、總體考慮
本指導原則闡述了化藥口服固體制劑連續制造批定義、控制策略制定、工藝驗證和穩定性研究、批量變更等的基本思路和監管考慮，相關要求與ICH Q13 的基本原則和理念保持一致。申請人在研究過程中，可一并參照ICH Q13及其他相關指導原則，加強對連續制造相關概念的理解，基于科學的研究方法，建立有效的控制策略，保證在連續運行期間工藝始終維持受控狀態，及時發現瞬時擾動并剔除不合格物料，確保輸出物料符合預期質量。在產品生命周期中，包括商業化生產階段，應持續監控和評價工藝性能，對產品質量進行監控和趨勢分析，以促進持續工藝確認和工藝改進。
三、連續制造的相關概念
（一）、連續制造不同模式
連續制造工藝可應用于生產過程中的部分或全部單元操作，化藥口服固體制劑連續制造模式可分為：
（1）部分連續的生產模式。該生產模式下，部分單元操作為批生產模式，其他兩個或兩個以上單元操作直接相連為連續模式。
（2）全過程連續的生產模式。該生產模式下，生產過程的所有單元操作均為連續模式。
（二）、批定義ICH Q7和現行GMP關于批的定義仍然適用。
申請人可參照如下方式擬定生產批量：
? 輸出物料量
? 輸入物料量
? 規定的質量流量下的運行時間也可以考慮采用其它基于連續制造工藝特征的科學合理的方法來定義批量。
申請人應在申報資料中說明定義生產批量的方法以及擬定的商業批量或范圍。
四、控制策略
連續制造工藝正常運行期間，輸入物料的屬性、工藝條件或環境因素等均可能導致系統出現瞬時擾動，申請人應制定有效的控制策略，維持工藝處于受控狀態，發現瞬時工藝擾動，將可能產生的不合格物料從系統中分流，降低潛在擾動對產品質量的風險。下面介紹了化藥口服固體制劑連續制造工藝中一些重要的控制策略要素以及應用建議。
（一）、過程動態
與傳統批生產工藝不同，連續制造工藝是動態的系統，在正常運行期間，一組關鍵工藝參數和/或關鍵質量屬性維持 在目標值左右，即工藝過程處于受控狀態。然而，正常運行時可能會發生瞬時擾動，這些擾動通常小到可以控制（即保持在規定范圍內），但當工藝處于過渡狀態時，例如生產系統開始與結束、操作條件的切換、設備故障或物料屬性意外改變導致的重大偏差，工藝參數和質量屬性會發生較大變化。
過程動態（process dynamics）知識對于維持連續制造中的受控狀態很重要。過程動態可以理解為輸入物料屬性（例如物料流動特性）、工藝條件（例如質量流量）或設備設計要素（例如連續式混合機的槳葉類型）的函數，在此基礎上可實現整個生產過程的物料可追溯性，這對于識別和降低產品質量風險至關重要。因此，基于連續制造的動態特性，連續制造工藝的風險評估不僅需考慮每個單元操作，還應考慮對整合系統的工藝理解。
應使用科學合理的方法來表征工藝過程中的物料流動。 一種常見方法是各單元操作和/或整合系統的停留時間分布 （residence time distribution, RTD）表征。RTD 是描述物料在工藝中停留時間的概率分布，其取決于多個因素（例如輸入物料屬性、質量流量、工藝參數、設備設計和操作等），可通過示蹤實驗、產品質量屬性的在線測量和/或工藝模型來確定。RTD 可用于確定物料的可追溯性以及分流策略。
（二）、物料特性研究和控制
連續制造工藝通過進料系統（例如，固體粉末的失重式飼料機或液體的計量泵）連續不斷地輸入物料，不同批次的輸入物料可以在生產運行期間的不同時間點引入系統。輸入物料屬性的變化會影響進料工藝、RTD 模式，并可能進一步影響成品質量。此外，整合系統中的輸送工藝可能導致物料屬性某種程度的轉化（例如，粉末的分層或聚集）。因此，連續制造可能需要對輸入物料的部分物料屬性進行額外評價和控制。 在藥物開發過程及整個生命周期內，應考慮采用適當的風險分析、實驗研究和/或建模與模擬，以評估預定生產運行期間物料屬性（例如，粒度分布、密度、吸濕性、比表面積等）對物料流動、過程動態和最終產品質量的潛在影響，并在制定輸入物料質量標準時說明擬定物料屬性可接受范圍的合理性。
（三）、過程監測和控制
對于連續制造工藝，過程監測及過程分析技術（process analytical technology, PAT）的應用可以獲取生產運行期間工藝參數及物料（包括輸入物料、中間過程物料、輸出物料）質量屬性的實時信息，用于實現瞬時擾動和工藝偏差的靈敏檢出、主動工藝控制、物料分流以及實時放行檢驗。過程監測方法應至少包括以下內容：
? 工藝過程中進行監測的變量，例如：工藝參數，輸入物料、中間過程物料及輸出物料的屬性；
? 采樣計劃，包括采樣位置、采樣或測量頻次、采集和測量的樣本量、適用于評估過程監測數據的統計標準；
? 過程監測數據的分析模式，例如：基于控制限度的單變量分析、多變量分析或工藝模型、批間和批內趨勢分析（如移動平均線和方差分析）；
? 過程監測數據的預期用途，例如：支持其他控制策略要素（如主動工藝控制、物料分流、實時放行檢驗、批放行）；作為工藝開發的一部分在生產過程中評估工藝和設備性能； 工藝的持續監控以確認其處于受控狀態；制藥質量體系的其他要素。
過程監測的測量系統及采樣計劃的開發中，應關注以下內容：確定監測變量時應了解物料屬性和工藝參數與產品關鍵質量屬性之間的關系；建立采樣計劃應考慮過程監測數據的預期用途以及過程動態對測量頻次的影響；應對測量設備 （例如，傳感器的位置）進行評估以獲得有代表性的采樣并避免干擾工藝過程。
過程監測方法的開發需包括風險評估，其中應考慮過程監測數據采集時的中斷情形（例如，重新校準近紅外（NIR）探針或重新填裝飼料機）如何影響產品質量。選擇的過程監測方法應包括替代或額外的質量控制措施，以降低這些情形 帶來的產品質量風險。主動工藝控制要求系統中的一些工藝參數能夠實時調整以降低產出不合格物料的風險。實施主動工藝控制的方法包括操作人員的行動措施、增加采樣頻次、前饋控制/反饋控制以及其他策略。設定適當的限度（例如，警戒限或行動限）對于維持工藝的穩健性也很重要，其可確保被監測的關鍵工藝參數和關鍵物料屬性保持在規定范圍內。
（四）、物料可追溯性和分流
連續制造工藝應維持受控狀態并生產出質量合格的藥品，其運行過程還可能包括產出不合格物料的時間段，例如生產系統開始、結束或其他未被適當管理和解決的擾動發生時。在不合格物料產生期間，分流的物料量取決于擾動持續時間和嚴重程度、系統過程動態以及分流點的位置。過程動態研究，包括 RTD 和擾動傳播研究，是確定分流物料量的基礎。
申請人應合理制定分流策略，考慮因素包括采樣頻率、RTD 以及擾動的程度、持續時間和傳播等。為了防止在收集到的合格物料中混入不合格物料，建議對分流物料量設定安全閾值，確保不合格物料可以被分流并移除。
（五）、工藝模型工藝模型（process model）
可以增強對工藝的理解，并可能預測在一系列條件下系統的行為。在連續制造中，工藝模型可用于工藝開發（如通過建立輸入和輸出之間的關系來支持設計空間的確立）或作為商業生產控制策略的一部分（如通過 RTD 模型來確定物料可追溯性和分流策略），也可用于實時預測質量屬性，從而能夠及時調整工藝以維持受控狀態。
申報資料中應提供模型開發、驗證和維護信息，其詳細程度應與模型類型和影響類別相適應，具體可參考 ICH 相關技術要求。
（六）、實時放行檢驗
連續制造工藝中，采用 PAT 技術可以生成大量的實時工 藝數據和質量數據，用來支持實時放行檢驗（real time release testing, RTRT）。對于采用連續制造技術生產的藥品，RTRT 不是必需要求。RTRT 可應用于輸出物料部分或全部的質量屬性。擬采用 RTRT 時，應說明相應的檢測方法并進行驗證。
采用 RTRT 作為控制策略的一部分時，應特別關注采樣策略。RTRT 的實施包括工藝過程中的在線（in-line）、近線 （at-line）和/或線上（online）采樣。選擇的采樣量或采樣頻次應可以反映該批次質量，并應使用適合的統計學方法進行論證。
（七）、質量標準
對于采用連續制造工藝生產的化藥口服固體制劑，其質量標準的建立方法仍應遵循 ICH Q6A，并需對采樣方法進行風險評估和科學研究。如果采用 RTRT 代替離線成品放行檢驗，質量標準還應提供離線分析方法和可接受限度，用于評估穩定性期間的藥品質量。
（八）、設備設計與系統整合
設備設計及其整合對過程動態、物料輸送及轉化、輸出物料質量等均有影響。申請人需合理設計或選擇單元操作設備和系統組件來減輕擾動對最終產品質量的影響，例如設備組件的兼容性和完整性、組成部件的幾何形狀、設備的空間布置、設備之間的連接、物料分流和采樣點的位置等。
采用連續制造工藝時，可能需要長時間運行設備才能達到預定的批量。由于結垢或正常磨損，設備性能在同一次運行期間或多次重復運行之后會逐漸下降，這種性能下降在短期開發運行中可能不會被觀察到。因此，連續制造的設備在確認、維護和清潔時需有額外的考慮因素。連續制造的設備確認應包括單個操作單元和整合系統。確認方案應能代表預定的操作條件，包括流速、壓力、速度和連續運行的持續時間等。質量部門應建立設備性能和穩健性的可接受標準，以支持連續制造工藝的開發和運行。
五、工藝驗證
傳統批生產工藝驗證和連續制造工藝驗證總體要求基本一致。采用傳統工藝驗證以及按照 ICH Q8 采用持續工藝確認的方法都是可以接受的。應根據對產品和工藝的理解、系統設計和總體控制策略來證明使用持續工藝確認方法的合理性。
在使用持續工藝確認時，應持續監測連續制造系統的性能和物料屬性，用收集的實時數據證明在運行時間內受控狀態的維持和輸出物料的質量與預期相符。申報資料應提供持續工藝確認擬定的控制策略的充分性依據。
六、穩定性研究
采用連續制造生產的樣品和批生產制備的樣品穩定性研究總體要求均遵循 ICH Q1。用于穩定性研究的批次應使用代表商業化的生產工藝和設備進行生產?；谶B續制造工藝特點，如能證明在較長的運行時間內，該工藝運行時已建立并保持了受控狀態，則可以在相同的質量流量下，從相對較短的運行過程中獲得穩定性批次。
七、批量變更
連續制造生產工藝批量的變更可通過以下方式實現：
（一）、不改變質量流量
不改變質量流量和設備的情況下變更運行時間；通過增加相同設備（即平行放大）來增加產量，包括生產線復制和同一生產線上并行單元操作；
（二）、可能改變質量流量
在不改變整體運行時間和設備的情況下增加質量流量；通過增加設備生產容量來放大規模。批量變更前要評估所選方法的合理性，了解其對整體控制策略和工藝性能的影響，并根據需要更新控制策略。尤其當工藝變更會引起 RTD、過程動態和系統整合等要素的變化時，應評估原始控制策略的適用性，并在需要時調整。當變更可能改變質量流量時，應非常慎重。
八、藥品質量體系
傳統批工藝和連續制造工藝藥品質量體系（pharmaceutical quality system, PQS）的要求基本一致。連續制造的一個重要方面是當建立良好的物料可追溯性、過程監測、質量預測和物料分流策略時，不合格物料可以從批次中分流出來。必要時應根據藥品質量體系建立物料分流的程序。在事件符合既定的工藝性能標準時，由計劃事件（例如，生產系統開始與結束）導致的物料分流通常不需要調查。在發生意外擾動時，應根據擾動情況進行適當調查、分析根本原因并實施糾正和預防措施。在藥品質量體系下，應建立一個管理各種物料分流擾動的總體計劃或決策樹。
九、申報資料要求
采用連續制造生產的藥品注冊申請申報資料適用 CTD格式，應在申報資料相關章節整理提供連續制造相關內容。例如，在“3.2.P.2 產品開發”章節提供生產工藝開發、模型開發等內容，在“3.2.P.3 生產”章節提供批定義、生產工藝和工藝控制描述、生產設備性能、關鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證等內容，在“3.2.P.5 質量控制”章節提供 RTRT 方法（如有）、藥品注冊標準等內容。
十、參考文獻
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