咀嚼片（化學藥品）質量屬性研究技術指導原則
（征求意稿）
一、概述
咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片劑，適用于由于片劑的大小或吞咽困難而不能或不愿整片吞服的不同患者群體，包括兒童、成年人、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者，可減少藥物對胃腸道的負擔。咀嚼片通常是為了避免整片吞服可能導致的窒息風險和/或促進活性成分溶出等而開發的須咀嚼后吞咽的片劑，說明書用法項下注明須咀嚼后吞服。說明書用法項下注明可整片吞服也可咀嚼后服用的片劑，其通用名稱雖不體現咀嚼片，但亦需同時滿足咀嚼片的相關技術要求。
安全、有效對于藥物在臨床上的使用至關重要。對于咀嚼片藥物，在開發中若未對質量屬性進行充分研究和控制，尤其是硬度、崩解時限及溶出度等關鍵質量屬性，則易導致在臨床使用中發生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼導致的胃腸道梗阻、片劑硬度過大導致牙齒損傷以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼導致活性成分未在規定的時間內充分溶出。
本指導原則的起草制定，旨在提出研發咀嚼片藥物時應考慮的關鍵質量屬性，并對其進行全面的研究和控制，以避免或減少在臨床使用中的不良事件發生，提高患者的可接受性，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。
本指導原則適用于屬于常釋制劑（化藥藥品）的咀嚼片或說明書用法項下注明可咀嚼后服用片劑的研究和開發。
本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著科學和技術的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。
二、總體考慮
咀嚼片應具有易于咀嚼、口感易于接受、大小及形狀適中、易崩解以促進溶出等特性。申請人應基于質量源于設計（QbD）的理念研發咀嚼片藥物，在確定目標產品的質量概況（QTPP）時應考慮終產品的質量能滿足咀嚼片所應具備的特性，根據目標產品的質量概況確立咀嚼片的關鍵質量屬性（CQA）。一般而言，咀嚼片的關鍵質量屬性除了包括通常的性狀、鑒別、有關物質（含異構體雜質）、致突變雜質、元素雜質、含量均勻度/重量差異、微生物限度、含量等以外，還應包括硬度、崩解時限、溶出度以及可能影響藥物生物利用度和生物等效性的質量屬性。此外，應關注咀嚼片的大小、形狀、厚度、口感（易吞咽性、適口性）等可能影響患者用可接受性的其他質量屬性。
在咀嚼片藥物的研發過程中，對其質量屬性進行全面分析和研究，不僅有利于處方組成、工藝步驟及工藝參數的優化和確定，也為制定合理有效的物料控制、過程控制、產品質量標準等控制策略提供依據，以確保終產品始終滿足預期的質量要求。
本指導原則主要提出在咀嚼片藥物研發中需對影響患者可接受性和體內行為的質量屬性進行研究和評價，并重點對咀嚼片的硬度、崩解時限、溶出度等關鍵質量屬性的研究和控制標準提出一般建議。
三、質量屬性研究與評價
（一）患者可接受性和體內行為
患者可接受性可能對患者用藥的依從性產生顯著影響，從而對藥物的安全性和有效性產生影響。在咀嚼片藥物設計和開發時，建議根據目標患者人群，設計合適的片劑大小、形狀等，以減小整片吞咽或不完全咀嚼導致窒息或胃腸道梗阻的風險。如目標產品為須咀嚼后吞咽的新藥，需對誤用整片吞服可能導致的窒息或胃腸道梗阻風險進行評估并論證片劑大小、形狀等選擇的合理性，必要時在說明書的用法或注意事項下強調吞咽前必須徹底咀嚼或注明禁止整片吞服相關信息等來控制風險；如目標產品為須咀嚼后吞咽的仿制藥，可通過對易吞咽性評價或與參比制劑的質量屬性進行對比研究來論證選擇的合理性；如目標產品為可咀嚼后吞咽的，可通過對易吞咽性評價來論證選擇的合理性。在咀嚼片藥物處方開發過程中，建議結合目標產品的質量概況，以影響患者可接受性的質量屬性及其他關鍵質量屬性等為考察指標，對處方中輔料種類和用量進行充分的篩選和研究。為促進藥片的崩解和活性成分的溶出，建議在處方中適當加入適宜的崩解劑。同時，為改善制劑的適口性，可加入適宜的輔料（包括掩味劑、甜味劑和矯味劑）及篩選合適粒度的原輔料。此外，應對原輔料及輔料之間產生的相互作用，以及相互作用對生產工藝可能產生的影響進行分析評估，并進行必要的研究。在咀嚼片藥物進行臨床試驗或人體生物等效性研究期間，建議收集與患者可接受性和體內行為相關的信息，如易吞咽性、適口性、咀嚼難易程度等。結合收集的相關信息對所開發產品的患者可接受性和體內行為等進行全面分析和評估，必要時對處方工藝進一步優化，以提高患者的可接受性，減少因患者整片吞咽或不完全咀嚼導致的窒息或胃腸道梗阻的風險。
在咀嚼片藥物開發中，需充分了解和評估影響其體內行為的質量屬性，可采用合適的體外試驗來評價或表征咀嚼片藥物的體內行為，如：采用模擬空腹和餐后胃腸道生理環境的溶出介質（如含酶的人工胃液和人工腸液）進行體外溶出試驗，尤其對于活性成分溶解性差的藥物；在進行硬度測定之前，可將咀嚼片短時間浸泡于少量模擬唾液，以提供可支持擬定較推薦硬度控制限度更高的依據。此外，在體外生理介質模擬試驗中，采用符合目標患者人群特征的生理介質可以更好地揭示或表征咀嚼片的體內行為。
對于申請新藥上市許可的咀嚼片，申請人還應對藥物是否發生或存在潛在的口腔黏膜吸收進行評估。藥物在口腔黏膜的吸收程度主要取決于藥物活性成分的溶解性、滲透性以及在唾液中的穩定性等因素。
（二）關鍵質量屬性
硬度、崩解時限和溶出度等作為咀嚼片質量評價和控制的關鍵質量屬性，建議在咀嚼片研發早期對其進行關注并研究，不僅有利于處方、工藝步驟及工藝參數的篩選和優化，也為建立有效的過程控制和質量標準提供依據。建議根據目標產品特性，結合多批次樣品的關鍵質量屬性研究和穩定性考察結果，對于仿制藥還應結合與參比制劑的質量對比研究結果，制定合理有效的控制策略，以確保產品的質量符合要求。一般而言，建議將溶出度檢查項列入終產品質量標準；對于質量標準中沒有溶出度檢查項且不適于或者有充分依據支持不必進行溶出度試驗的咀嚼片，應將崩解時限檢查項列入質量標準；硬度可在生產過程中進行檢測和控制；對于質量標準已列入溶出度檢查項，可不再進行崩解時限檢查，但對于硬度過高、尺寸過大或形狀特異等易導致患者在使用中發生不良事件的咀嚼片，建議結合相關研究結果，必要時將崩解時限列入質量標準或中間體內控標準。
1.硬度
咀嚼片應具有適宜的硬度，既便于目標患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生產、包裝、運輸、分發等過程中的外力沖擊以避免磨損或破碎。此外，不能因太過堅硬而導致患者牙齒損傷，或者因硬度過高使得患者難以嚼碎而選擇直接吞咽。
硬度系指在特定平面上使藥片壓碎破壞所需的力。通常采用合適的片劑硬度測定儀，在規定的條件下，一次連續測定10片，記錄平均硬度及各片的硬度數值。在測定時，應關注片劑在測試臺上的測定方向，并確保測定時各片的測定方向一致。對于普通圓形片，硬度測定方向通常為徑向。對于異形片、刻痕片或帶印記的片劑等，則應評估不同的測定方向對硬度測定產生的影響，結合研究結果選擇合理的測定方向。
咀嚼片的硬度應較低，一般建議平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下，并確保各片硬度應在合理的變化范圍內，以保證產品質量的均一性。在某些特定情況下，可考慮擬定更高的硬度接受限度。例如，咀嚼前短時暴露于唾液后能夠使得藥片顯著崩解或硬度明顯降低，但需通過體內研究或體外試驗來論證。對于體外試驗，可將藥片先短時（如≤30秒）浸泡于少量（如1ml）模擬唾液（配制方法見附件）后，再進行硬度測定。在實際咀嚼過程中，咀嚼片所承受的力往往是軸向破碎力，咀嚼難易程度不僅受硬度高低影響，也與片劑的形狀、大小、厚度，以及目標患者的年齡、性別、健康狀況等密切相關，如經過充分合理論證，也可擬定更高的硬度接受限度，但申請人應提供相關支持性驗證資料，以證明符合該硬度接受標準的咀嚼片可被目標患者人群輕易咀嚼而不會對牙齒造成損害或發生胃腸道梗塞等其他不良事件。
2．崩解時限
咀嚼片的崩解時限應較短，以避免患者因整片吞服或沒有完全咀嚼而發生的胃腸道梗塞。建議按照《中國藥典》四部通則“崩解時限檢查法”對咀嚼片進行崩解時限研究。除另有規定外，應符合《中國藥典》對口服普通片的崩解時限要求；如采用其他特殊工藝制備的咀嚼片，則應符合《中國藥典》對相應片劑的崩解時限要求。
3．溶出度
咀嚼片口服給藥后，藥物的吸收取決于活性藥物從完整藥片或咀嚼后藥片中的溶出以及在胃腸道中的滲透等。因此，咀嚼片的體外溶出度試驗應遵循普通口服固體制劑溶出度試驗的一般原則，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未經咀嚼的情況下都應從片劑中充分溶出。同時考慮到部分患者可能會不經咀嚼而直接整片吞服，因此，除另有規定外，建議采用完整藥片進行咀嚼片的體外溶出度試驗。
申請人可基于原料藥的相關理化性質以及制劑的溶出特性，并參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》以及國內外藥典等，開發建立咀嚼片的溶出度方法。對于申請新藥上市許可的咀嚼片，建議根據可接受的臨床試驗樣品、關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數據等，確定溶出度標準；如果穩定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據穩定性研究用樣品的數據制定溶出度標準。對于申請仿制藥上市許可的咀嚼片，建議根據可接受的生物等效性試驗用樣品、注冊批的溶出數據等，確定溶出度標準。此外，應參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》等相關技術指導原則要求開展仿制制劑與參比制劑的溶出曲線比較研究。
4．其他關鍵質量屬性
關于咀嚼片的其他關鍵質量屬性，建議參考國家局或者ICH已發布的相關指導原則或者國內外藥典等要求開展相關研究。
四、附件
模擬唾液的組成：下面列出一個模擬唾液（pH6.8）的處方組成，供參考選擇。
成分 | 用量 |
無水氯化鎂（MgCl2） | 100mg |
氯化鈣二水合物(CaCl2?2H2O) | 220mg |
磷酸氫二鈉七水合物(Na2HPO4?7H2O) | 1350mg |
磷酸二氫鉀(KH2PO4) | 680mg |
氯化鉀(KCl) | 750mg |
尿素(CO(NH)2) | 600mg |
氯化鈉(NaCl) | 600mg |
純化水 | 加至1000ml |
五、參考文獻
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